項目名稱：Nexiguran ziclumeran（Nex-z，NTLA-2001）

適應癥：

ATTR淀粉樣變性伴心肌病（ATTR-CM）

遺傳性ATTR淀粉樣變性伴多發性神經病變（ATTRv-PN）

項目簡介：Nex-z由Intellia與Regeneron Pharmaceuticals，Inc.合作開發和商業化。Nex-z是一種基于CRISPR/Cas9技術的在研體內基因敲除療法。其設計核心為通過LNP靶向遞送系統，實現肝細胞內轉甲狀腺素蛋白（TTR）基因的功能性失活，從源頭阻斷病理性TTR蛋白的合成。該療法的關鍵優勢在于單次給藥實現TTR蛋白長期抑制，為TTR疾病進程的阻斷與逆轉提供創新治療策略。

市場評估：全球患病率25萬至50萬人，預計到2028年全球銷售額將達到120億美元。

項目進展：Intellia 預計將在2025年下半年的Ⅰ期研究中提供ATTR-CM患者的臨床療效和安全性的長期數據；ATTR-CM入組于2027年初完成；ATTRv-PN BLA提交計劃在2028年進行。

治療概念和作用機制：

利用脂質納米顆粒（LNP）向肝臟輸送由兩部分組成的基因編輯系統：靶向TTR基因的特異性sgRNA和編碼Cas9酶的mRNA。LNP進入體內會被肝細胞表面表達的低密度脂蛋白（LDL）受體攝取，繼而發生胞吞作用并形成內體。LNP分解并破壞內體膜后，活性成分釋放至細胞質。Cas9 mRNA分子通過天然核糖體翻譯過程，產生Cas9內切核酸酶。TTR特異性sgRNA與Cas9內切酶結合，形成核糖核蛋白復合體并轉運至細胞核。sgRNA通過序列互補識別TTR基因的特定靶序列并引導Cas9定位，Cas9通過切割靶位點雙鏈DNA產生DNA雙鏈斷裂（DSB）。雙鏈斷裂修復中的非同源末端連接（NHEJ）途徑會在斷裂位點引入堿基水平的微小插入/缺失突變（indels），由此引發移碼突變導致TTR基因敲除，最終表現為TTR蛋白表達水平下降。

相關專利：

①WO2017173054A1（《LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS FOR CRISPR/CAS COMPONENTS》要求保護LNP組合物，包含編碼cas核酸酶的mRNA、guide RNA和可電離脂質，同時限定了脂質組分的配比）。

② WO2019067872A1（《COMPOSITIONS AND METHODS FOR TTR GENE EDITING AND TREATING ATTR AMYLOIDOSIS》要求保護TTR基因編輯的組合物及方法，限定了sgRNA的序列和/或化學修飾。）

臨床試驗：

①NCT04601051：Phase 1 Two-Part (Open-label, Single Ascending Dose (Part 1) and Open-label, Single Dose Expansion (Part 2)) Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2001 in Patients With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN) and Patients With Transthyretin Amyloidosis-Related Cardiomyopathy (ATTR-CM)（進行中）

②NCT06128629：MAGNITUDE: A Phase 3, Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2001 in Participants With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy (ATTR-CM)（招募中）

③NCT06672237：MAGNITUDE-2: A Phase 3, Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2001 in Participants With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN)（招募中）

項目名稱：Lonvoguran ziclumeran（Lonvo-z，NTLA-2002）

適應癥：遺傳性血管性水腫（HAE）

項目簡介：Lonvo-z是Intellia自主開發的體內CRISPR 基因編輯療法，設計目標為通過LNP 靶向肝臟，實現KLKB1基因功能性敲除；其核心創新點在于單次給藥潛在實現 HAE 發作的終生控制，從機制上解決HAE患者需長期頻繁給藥的臨床痛點。

市場評估：全球患病率約15萬人，預計到2028年全球銷售額將達到50億美元。

項目進展：Intellia 預計將在2025年下半年提供正在進行的1/2期研究的更多數據，有望在 2026 年下半年提交生物制品許可申請（BLA）。

治療概念和作用機制：

構建編碼Cas9核酸酶的mRNA與靶向KLKB1基因的sgRNA的共遞送體系，以LNP為載體實現二者的高效包載后，對遺傳性血管性水腫（HAE）患者進行體內給藥。該LNP 系統具備肝臟靶向性，可精準富集于激肽釋放酶的主要合成部位 —— 肝臟。肝細胞攝取LNP后，LNP 發生內涵體逃逸并釋放內容物，其中Cas9 mRNA在胞質核糖體上完成翻譯生成Cas9蛋白，與sgRNA組裝形成核糖核蛋白復合物并轉運至細胞核。sgRNA通過序列互補識別KLKB1基因的特定靶序列并引導Cas9定位，Cas9通過切割靶位點雙鏈DNA產生DNA雙鏈斷裂（DSB）。雙鏈斷裂修復中的非同源末端連接（NHEJ）途徑會在斷裂位點引入堿基水平的微小插入/缺失突變（indels），由此引發移碼突變導致KLKB1基因敲除，最終表現為激肽釋放酶水平下降。

相關專利：

① WO2024011206A1（《METHODS FOR IN VIVO EDITING OF KLKB1》描述了通過全身施用LNP組合物來體內編輯肝臟KLKB1基因的方法，所述LNP組合物包含編碼Cas9核酸酶的mRNA和靶向該基因的sgRNA。）。

② WO2021158858A1（《COMPOSITIONS AND METHODS FOR KALLIKREIN ( KLKB1) GENE EDITING》要求保護KLKB1基因編輯的組合物及方法，限定了sgRNA的序列和/或化學修飾。）

臨床試驗：

①NCT06634420：HAELO: A Phase 3, Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2002 in Participants With Hereditary Angioedema (HAE) （進行中）

② NCT06262399：Long-Term Follow-Up of Subjects Treated With NTLA 2002 （進行中）

③NCT05120830：Phase1/2 Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2002 in Adults With Hereditary Angioedema (HAE) （進行中）

2018 年Intellia Therapeutics團隊發表《A Single Administration of CRISPR/Cas9 Lipid Nanoparticles Achieves Robust and Persistent In Vivo Genome Editing》的研究成果，介紹了一種基于LNP的遞送系統“LNP-INT01”【脂質處方：LP01脂質、膽固醇、DSPC和PEG2k-DMG（摩爾比-45：44：9：2）】。通過該處方實現Cas9 mRNA與sgRNA的高效共遞送，在單次全身給藥后即可達到具有治療意義的體內基因編輯水平，且編輯效果具備持久性。該遞送系統具有優化的引導序列、特定的sgRNA化學修飾模式、重復給藥能力和可生物降解的可電離脂質，滿足CRISPR/Cas9遞送系統所需的所有標準，為肝臟相關遺傳性疾病的基因治療提供臨床可行的遞送解決方案，也為Nex-z與Lonvo-z的開發奠定核心技術基礎。